Практически невозможно хорошо рассмотреть в действии любимый протеин Ромми Амаро, профессор биоинформатики Калифорнийского университета в Сан-Диего. Белок p53 предупреждает об уничтожении поврежденных ДНК клеток и не дает им стать злокачественными - по этой причине его называют «хранителем генома».
Но он большой и гибкий - это устройство, изменяющее форму молекулы (большой белок с переменной структурой), который трудно отследить с помощью стандартных инструментов визуализации. Итак, Амаро обратился к суперкомпьютерам. Она изучила новые рентгеновские снимки фрагментов p53 и дополнила свою программу съемкой вибрационной активности каждого из 1,6 миллиона атомов белка в течение целой микросекунды - вечности в атомном масштабе. Создание этого фильма занимает около месяца процессорного времени суперкомпьютера.
Амаро не только интересуется поведением здорового p53, она также хочет понять эффекты мутаций, к которым склонен ген p53. Она и ее коллеги провели моделирование, чтобы отследить, как распространенные мутации в p53 еще больше дестабилизируют и без того гибкий белок, выявляют его и препятствуют связыванию с ДНК. Некоторые симуляции также открывают кое-что еще - основу для удержания потенциального наркотика. Время от времени в сердцевине мутировавшего белка образуется небольшая щель. Когда Амаро добавляет к своим моделям виртуальные молекулы лекарств, соединения проникают в эту трещину, стабилизируя p53 в достаточной степени, чтобы продолжать его нормальные функции.
Для Амаро и некоторых других исследователей эти компьютерные стимулы являются источником вдохновения. «Давняя мечта биологии рака - найти соединения малых молекул для восстановления активности p53. Мы очень рады этому », - говорит Амаро.
Из почти 1,7 миллиона человек, у которых ежегодно диагностируется рак только в Соединенных Штатах, около половины имеют мутировавшие варианты р53, что свидетельствует о том, насколько важен нормальный белок для предотвращения заболевания. Это один из наиболее интенсивно изучаемых в науке белков и наиболее востребованная цель для разработчиков лекарств. Большинство из немногих разрабатываемых препаратов предназначены для увеличения количества здорового p53. И, несмотря на десятилетия усилий, никто не вышел на рынок.
Работа Амаро показывает, как группа академических лабораторий и небольших компаний продвигается вперед с новым подходом к p53: спасая себя, когда они больны. Они нашли лекарства, которые связывают и поддерживают копии мутировавшего р53, восстанавливая его форму и способность выполнять свою работу. Такой препарат уже прошел раннюю фазу испытаний на людях и находится на стадии более продвинутых клинических испытаний. Другие лекарства будущего приближаются к испытаниям на людях. Если они преуспеют в клинической практике, они могут серьезно изменить ландшафт лечения рака, а также других заболеваний, которые связаны с неправильно свернутыми белками, включая болезнь Альцгеймера.
Клас Виман, биолог из опухолевых клеток из Каролинского института в Стокгольме, говорит, что восстановить нормальную функцию мутированного белка сложнее, чем просто заблокировать его, что является стратегией, используемой в большинстве медицинских методов лечения. В результате крупные фармацевтические компании отходят от стратегии спасения, и прогресс идет медленно. «Не актуально для крупных фармацевтических компаний».
Но эта стратегия может дать очень положительные результаты. Он не только излечивает многие виды рака, но и с помощью небольшого количества лекарств, особенно в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, которые вызывают повреждение клеток в опухоли. Повреждение клетки активирует p53. Мутации в p53 имеют тенденцию накапливаться в ядре белка, где они связываются с ДНК и изменяют форму белка, активируя его.
Алан Ферст, химик из Кембриджского университета, предполагает, что препараты, восстанавливающие активность p53, работают не только с одной мутированной формой белка, но и со многими. Это предположение исходит из клеточных экспериментов и исследований на животных.
Намного позже, после открытия белка в 1979 году, ученые осознали магическую силу p53 в подавлении опухолей. Первоначально считалось, что это онкоген, способный при определенных обстоятельствах превращать клетку в раковую. Только десять лет спустя было подтверждено, что p53 связывается с ДНК и участвует в экспрессии других генов, которые предназначены для лечения повреждений клеток. Если это повреждение оказывается за пределами возможностей других генов-супрессоров опухолей, которые взаимодействуют с p53, он дает указание запустить запрограммированную цепь гибели клеток.
Известно, что этот белок взаимодействует со многими различными генами и белками и контролирует их. Это также помогает регулировать цикл молекулярных событий, посредством которых клетки растут и размножаются. Ввиду большого значения его присутствие в ячейке строго контролируется. Другой белок - MDM2 связывается с молекулами р53 и разрушает их, сохраняя их количество, не превышающее определенного уровня.
Но этот механизм контроля во многих случаях дает сбой. Во-первых, когда p53 мутировал, MDM2 не может атаковать его. В результате дефектный белок накапливается в клетках без повреждений и не позволяет оставшемуся здоровому белку p53 выполнять свою работу. Если хранитель генома не дежурит, предраковые клетки выживают и воспроизводятся. Это позволяет им накапливать дополнительные мутации, которые им необходимы, чтобы стать полностью злокачественными.
Другие подходы включают повышение уровня p53 или соединений, восстанавливающих нормальную функцию мутировавшего белка, но эксперименты не увенчались успехом. В 1998 году команда Вимана проверила 2000 соединений из библиотеки Национального института рака США и обнаружила два, которые, по-видимому, восстанавливают способность мутантного p53 убивать раковые клетки. Один - МИРА-1 токсичен для мышей, но другой - ПРИМА-1 более перспективен. Результаты показывают, что соединение помогает белку вернуться в исходную форму, сохраняя при этом свою функцию. Лекарство, созданное на основе этого соединения, называется APR-246 и находится на второй фазе клинических испытаний на женщинах с раком яичников, в которых почти всегда есть мутации в p53. По словам Ларса Абрамсена, клинические испытания, вероятно, будут завершены в течение 2 лет.
Но, возможно, самая большая цель этого подхода будет заключаться в том, чтобы вообще предотвратить появление опухолей. Виман отмечает, что современные методы скрининга крови уже могут выявить, выделяет ли человек связанные с раком белки в кровоток, даже до того, как у них появятся признаки полностью развитой опухоли.
Когда-нибудь можно будет давать людям с такими тревожными признаками лекарства, которые сохраняют p53, сигнализируя своим клеточным хранителям о необходимости быть осторожными и ликвидировать рак до его начала.
Подписывайтесь на «Гродно 24» в Дзен Новости и на наш канал в Дзен