Лауреат Нобелевской премии Ёсинори Осуми был удостоен чести за открытие и объяснение механизмов, лежащих в основе аутофагии, которая является ключевым методом разрушения и переработки клеточных компонентов.
Слово аутофагия происходит от греческих слов «авто», что означает «я», и фага, что означает «есть». Таким образом, аутофагия означает «самоедание». Эта концепция возникла в 1960-х годах, когда исследователи впервые заметили, что клетка может разрушать собственное содержимое, заключая его в мембраны, которые образуют мешкообразные пузыри, которые передаются в часть клетки для повторного использования, называемую лизосомой, для разложения. Об этом явлении было мало что известно, потому что его было трудно изучать, а в серии блестящих экспериментов в начале 1990-х Ёсинори Осуми использовал дрожжи для идентификации генов, контролирующих аутофагию.
Профессор Ёсинори Осуми продолжил разъяснение основных механизмов аутофагии дрожжей и показал, что такой сложный метод используется не только в дрожжах, но и является одной из самых основных функций клеток, обнаруженных в различных организмах, от растений до человека.
Открытия Осуми привели к новой парадигме в нашем понимании того, как клетка перерабатывает свое содержимое. Его открытия открывают путь к пониманию фундаментальной важности аутофагии во многих физиологических процессах, таких как адаптация к голоду или реакция на инфекции. Мутации в генах, ответственных за аутофагию, могут вызывать заболевание, и процесс аутофагии участвует в нескольких состояниях, включая рак и неврологические заболевания.
Деградация - центральная функция всех живых клеток
В середине 1950-х годов ученые наблюдали новый специализированный клеточный участок или органеллу, содержащий ферменты, расщепляющие белки, углеводы и липиды. Этот специализированный сайт называется «лизосома» и функционирует как рабочая станция для разрушения клеточных компонентов. Бельгийский ученый Кристиан де Дюв был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1974 году за открытие лизосомы. Новые наблюдения 1960-х годов показывают, что внутри лизосом иногда можно обнаружить большое количество клеточного содержимого и даже целых органелл. Следовательно, клетка, по-видимому, имеет некоторую стратегию транспортировки больших партий к лизосомам. Дополнительный биохимический и микроскопический анализ выявил везикулы нового типа (везикулы), транспортировка клеточных отходов в лизосомы для деградации (см. диаграмму ниже). Кристиан де Дюв, ученый, открывший лизосомы, ввел термин аутофагия для описания этого процесса. Новые пузырьки называются аутофагосомами.
В 1970-х и 1980-х годах исследователи сосредоточились на выяснении другой системы, используемой для расщепления белков, называемой протеасомой. В этой области Аарон Цехановер, Аврам Хершко и Ирвин Роуз были удостоены Нобелевской премии по химии 2004 года за «открытие убиквитин-опосредованного распада белка». Протеасома эффективно расщепляет белки один за другим, но этот механизм не объясняет, как клетка избавляется от крупных белковых комплексов и изношенных органелл. Если процесс аутофагии является ответом, то каковы механизмы?
Инновационный эксперимент
Йошинори Осуми сосредоточился на расщеплении белка в вакуолях, органелле, которая соответствует лизосоме в клетках человека с 1988 года, когда у него появилась собственная лаборатория. Клетки дрожжей относительно легко изучать и поэтому часто используются в качестве модели клеток человека. Они особенно полезны для идентификации генов, важных в сложных клеточных путях.
Но Осуми сталкивается с большой проблемой - дрожжевые клетки маленькие, и их внутренняя структура не отличается легко под микроскопом, и поэтому он даже не уверен, существует ли аутофагия в этом организме. Осуми вспомнил, что если он мог нарушить процесс разложения в вакуоли, пока процесс аутофагии был активен, то аутофагосомы должны накапливаться в вакуоли и становиться видимыми под микроскопом. С этой целью он культивирует мутировавшие дрожжи, в которых отсутствуют ферменты вакуолярной деградации, и одновременно стимулирует аутофагию с клеточным голоданием.
Результаты поразительны! В течение нескольких часов вакуоли заполняются небольшими пузырьками, которые не разложились (см. Диаграмму ниже). Везикулы являются аутофагосомами, и эксперимент Осуми показал, что в дрожжевых клетках существует аутофагия. Но что более важно, уже существует метод определения и характеристики ключевых генов, участвующих в этом процессе. Это был большой прорыв, и Осуми опубликовала результаты в 1992 году.
Обнаружены гены аутофагии
Осуми теперь использует культивируемые им штаммы дрожжей, в которых аутофагосомы накапливаются во время голодания. Этого накопления не должно происходить, если гены, важные для аутофагии, деактивированы. Осуми подвергает дрожжевые клетки воздействию химического вещества, которое случайным образом вводит мутации во многие гены, а затем вызывает аутофагию.
Его стратегия работает! Через год после открытия аутофагии у дрожжей Осуми идентифицировал первые гены, необходимые для аутофагии. В следующей серии экспериментов белки, кодируемые этими генами, были функционально охарактеризованы. Результаты показывают, что аутофагия контролируется серией белков и белковых комплексов, каждый из которых регулирует отдельную стадию инициации и образования аутофагосом.
Аутофагия - главный механизм в наших клетках
После определения механизма аутофагии у дрожжей остается ключевой вопрос. Есть ли подходящий механизм для контроля этого процесса и у других организмов? Вскоре стало ясно, что практически идентичные механизмы работают в наших собственных клетках, и инструменты исследования, необходимые для изучения значения аутофагии у людей, уже доступны.
Благодаря Осуми мы уже знаем, что контроль аутофагии - важная физиологическая функция, при которой клеточные компоненты расщепляются и повторно используются. Аутофагия может быстро обеспечить топливом для энергии и строительных блоков для обновления клеточных компонентов и, следовательно, имеет важное значение для клеточной реакции на голод и другие виды стресса. После заражения аутофагия может устранить вторжение внутриклеточных бактерий и вирусов. Аутофагия способствует эмбриональному развитию и дифференцировке клеток. Клетки также используют аутофагию для удаления поврежденных белков и органелл - механизма контроля качества, который особенно важен при старении. Это может иметь решающее значение для противодействия негативным последствиям старения населения.
Прерванная аутофагия связана с болезнью Паркинсона, диабетом 2 типа и другими заболеваниями, которые возникают в пожилом возрасте. Мутации в генах, ответственных за аутофагию, могут вызывать генетические заболевания. Нарушения механизма автографа также связаны с раком. Уже ведутся интенсивные исследования по разработке лекарств, которые могут регулировать аутофагию при различных заболеваниях.
Аутофагия известна уже более 50 лет, но ее исключительное значение в физиологии и медицине было признано только после исследования Ёсинори Осуми в 1990-х годах. В этом году он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за свои открытия.
Подписывайтесь на «Гродно 24» в Дзен Новости и на наш канал в Дзен