Ученые определили ключевые гены-драйверы онкологии

Ученые определили ключевые гены-драйверы онкологии

На сегодняшний день науке известны онкогенные мутации более чем в 300 генах, и часто бывает необходимо секвенировать их, чтобы определить мишени для основного эффекта лечения.

Но в большинстве случаев мутации упорядочены по частоте возникновения, что не обязательно соответствует их значимости в заболевании. Ученые МФТИ предложили взять за основу силу мутаций. Используя биоинформационный анализ PanCanAtlas, крупнейшей базы данных онкогенных мутаций, TCGA разработала новый способ оценки генов-драйверов, запускающих заболевание.

Результаты исследования были опубликованы в научном журнале PeerJ Life and Environment. Согласно преобладающему сегодня мнению, рак инициируется и стимулируется мутациями в так называемых «драйверных» генах, в то время как мутации в «пассажирских» генах не имеют никакого эффекта и просто «путешествуют» вместе с драйверами в ходе соматической эволюции. Существует несколько подходов к выявлению и классификации мутаций, инициирующих рак, основные из которых основаны на частоте возникновения, влиянии на трехмерную структуру белка и влиянии на взаимодействие белков. Эти методы имеют свои плюсы и минусы.

Один из подходов заключается в использовании частоты мутаций у пациентов с определенным типом рака, обычно с поправкой на фоновую частоту мутаций в гене. Действительно, этот метод выявляет самые распространенные мутации, но это не значит, что они сами по себе могут вызывать рак. В то же время мутация может быть редкой, но достаточной для инициации рака. Первый случай будет примером обычного, но слабого драйвера, а второй — редкого, но сильного драйвера. Таким образом, алгоритмы, основанные на частоте мутаций, не могут надежно определить силу драйверных генов.

Существует большая группа алгоритмов, направленных на предсказание и классификацию управляющих генов в соответствии с влиянием мутаций на структуру и активность белков. Эти методы могут определить, нарушены ли и в какой степени структура и функция белка, но они гораздо менее подходят для определения роли конкретного белка в контексте других клеточных белков и их микроокружения. Это имеет решающее значение для определения того, вызывает ли он рак. Таким образом, степень влияния мутации на структуру белка не определяет, является ли белок онкогенным.

Третий подход определяет влияние мутаций на взаимодействие белков путем выявления ключевых молекул с наибольшим количеством взаимодействий с другими белками в клетке. Понятно, что мутации в таких белках будут иметь самые серьезные последствия для клетки. Обычно это так и происходит, но гораздо чаще приводит к гибели клеток, чем к онкогенной трансформации. Поэтому этот метод также не подходит для классификации мутаций по их силе.

— Ранее мы провели количественную оценку драйверных мутаций и обнаружили очень высокую вариабельность количества мутаций даже между пациентами с одним и тем же типом рака. Поэтому мы задались вопросом: в чем причина того, что у одних пациентов достаточно одной драйверной мутации, а у других рак не развивается, пока не накопится десятки мутаций? Мы предположили, что основной причиной является их сила: один сильный драйвер может быть эквивалентен по своей опухолеиндуцирующей активности нескольким слабым.

Следовательно, статистически более вероятно, что сильные драйверы чаще встречаются у пациентов с небольшим количеством мутаций, поскольку достаточно нескольких сильных мутаций, чтобы инициировать рак. И наоборот, слабые драйверы чаще встречаются у пациентов с большим количеством мутаций драйверов, потому что для инициации рака необходимо много слабых драйверов. На основе этого принципа мы разработали математические формулы, которые позволили создать биоинформационные алгоритмы автоматического расчета числового эквивалента силы любой драйверной мутации на основе ее распределения среди пациентов с разным количеством драйверных мутаций, — рассказал ведущий автор исследования Алексей Беликов.

Исследователи использовали формулы для индекса силы водителя (DSI) и нормализованного индекса силы водителя (NDSI). Они провели обширный скрининг мутаций из крупнейшей базы данных TCGA PanCanAtlas и определили их силу. Анализируя данные, исследователи обнаружили, что самые сильные драйверы часто принадлежат к нескольким известным семействам генов и формируют определенные сигнальные каскады, которые часто мутируют в опухолях.

— Наше исследование показало, что предложенный метод оценки действительно выявляет некую биологическую сущность в драйверных генах, которая не обнаруживается традиционными методами, и мы считаем, что эта сущность является реальной силой, стоящей за драйверной мутацией. Таким образом, наша оценка может быть использована для выбора наиболее приоритетных мишеней для онкотерапии, а также для выбора генов для более глубокого исследования с научной точки зрения. Приоритетные гены и сигнальные пути, вероятно, вносят наибольший вклад в возникновение и прогрессирование рака и могут стать в будущем терапевтическими мишенями, — резюмировал Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий Московского физико-технического института. где было сформулировано и проведено исследование.


Подписывайтесь на «Гродно 24» в Дзен Новости и на наш канал в Дзен

Поделись публикацией

Самые популярные публикации


Следи за нами в социальных сетях