Туберкулез, главный инфекционный убийца человечества, вызывается бактериями, которые обычно поражают легкие, но также могут поражать многие другие органы тела. В 2021 году около 10,6 миллиона человек во всем мире заболели туберкулезом (ТБ) и 1,6 миллиона человек умерли от этой болезни.
Однако около 95 процентов людей, инфицированных бактериями, вызывающими туберкулез, не заболевают. Их иммунной системе удается успешно уничтожить ошибку.
Мои коллеги и я интересуемся, почему одни люди восприимчивы к туберкулезу, а другие защищены. Мы используем рыбок данио для изучения болезни, поскольку их иммунная система во многом схожа с человеческой, и их генами можно манипулировать в лаборатории.
В нашем последнем исследовании , опубликованном в онлайн-журнале PNAS , мы использовали такого рода манипуляции, чтобы показать, что гены многих евреев-ашкенази, повышающие риск редкого заболевания, также помогают защитить их от туберкулеза.
Наша команда ранее обнаружила , что рыбки данио с генетическими мутациями в определенных ферментах в их клетках становятся более восприимчивыми к туберкулезу. Эти ферменты находятся в лизосомах клеток, компонентах, которые расщепляют нежелательный материал, включая белки и жиры. Когда производство этих ферментов снижается, это может привести к накоплению токсического материала.
Одним из типов клеток, уязвимых для этого накопления, являются макрофаги, клетки, которые «поедают» токсичные вещества, включая бактерии и продукты жизнедеятельности. При лизосомных заболеваниях макрофаги движутся медленно и увеличиваются в размерах, потому что они накапливают непереваренный материал в своих лизосомах, что делает их менее способными бороться с инфекцией.
Макрофаги должны двигаться быстро, чтобы атаковать вторгшиеся бактерии и вирусы . Их имя означает «большой едок», и именно этим они и занимаются. Но при лизосомных заболеваниях они не могут расщеплять пищу, которую едят, что делает их раздутыми и вялыми, неспособными выполнять свои обязанности.
Устойчив к инфекциям
Однако, когда наша группа генетически сконструировала рыбок данио для моделирования одного из этих лизосомных заболеваний, называемого болезнью Гоше (произносится «го-ШАЙ»), мы обнаружили нечто очень неожиданное: эти рыбы были устойчивы к туберкулезу, а не восприимчивы к нему.
Болезнь Гоше — редкое заболевание, которое может поразить любого, но среди евреев-ашкенази заболеваемость значительно выше — примерно один случай на 800 рождений . В большинстве случаев заболевание может быть относительно легким, с симптомами, включающими увеличение селезенки и печени и анемию.
Около двух третей людей, являющихся носителями двух копий наиболее распространенного генетического варианта, не знают, что они являются носителями.
Мы создали рыбок данио с генетическими вариантами, вызывающими болезнь Гоше у евреев-ашкенази, и, как и ожидалось, их макрофаги увеличились в размерах и не могли расщеплять необычный тип жира, называемый сфинголипидами.
Тем не менее, когда рыбы подверглись воздействию туберкулеза, мы были удивлены, обнаружив, что они устойчивы к инфекции.
Причиной этой устойчивости к инфекции было жирное химическое вещество, которое накапливается в макрофагах при болезни Гоше. Было обнаружено, что это жирное химическое вещество действует как растворитель, который может убить бактерии туберкулеза за считанные минуты, разрушив их клеточные стенки.
Эти рыбы по незнанию привели нас к дискуссии, которая ведется в области генетики человека уже несколько десятилетий : являются ли евреи-ашкенази, которые, как мы знаем, подвержены гораздо большему риску болезни Гоше, каким-то образом менее склонны к заражению туберкулезом? Похоже, что да.
Еврейская диаспора ашкенази пережила века преследований, часто была вынуждена жить в гетто и мигрировать из страны в страну. Они были бы подвержены сильному риску заражения туберкулезом, который более широко распространяется среди более бедных условий жизни и густонаселенных городских районов.
Эти генетические варианты могут увеличить риск болезни Гоше, но они также помогают защитить от туберкулеза, давая им селективное преимущество, то есть повышая вероятность передачи вариантов из поколения в поколение и, следовательно, распространения среди населения.
Аналогичное явление наблюдается в группах, где люди являются носителями генетических вариантов, защищающих их от малярии , но когда присутствует более одной копии, это вызывает опасную анемию или даже серповидно-клеточную анемию.
Однако, в отличие от примера с серповидноклеточной анемией, только люди, являющиеся носителями двух копий генетического варианта Гоше – по одной от каждого родителя – могут быть защищены от туберкулеза. Это потому, что наличие одного «здорового» гена вырабатывает достаточное количество фермента для выведения убивающих бактерии жирных химических веществ, чтобы они не накапливались.
Это открытие может дать ключ к разгадке возможных новых методов лечения туберкулеза. Лекарства, которые имитируют эффекты болезни Гоше, в частности накопление жирового химического вещества, которое действует как растворитель, могут быть полезны в глобальной борьбе с туберкулезом.
Подписывайтесь на «Гродно 24» в Дзен Новости и на наш канал в Дзен